Medicina basata sulle prove per l’era moderna dell’intelligenza artificiale

Secondo una prospettiva (quella che potrebbe essere definita una “revisione prospettica”) pubblicata su Nature Medicine nel gennaio 2023 dal Dr. Vivek Subbiah dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, una rivoluzione irresistibile nella medicina clinica è finalmente a portata di mano, o lo sarà molto presto, sotto forma di una versione nuova e molto migliorata di Evidence-Based Medicine (EBM):

“Recentemente, i progressi nelle tecnologie indossabili, nella scienza dei dati e nell’apprendimento automatico hanno iniziato a trasformare la medicina basata sull’evidenza, offrendo uno sguardo allettante sul futuro della medicina ‘profonda’ di prossima generazione… Gli ultimi 30 anni sono stati testimoni di progressi mozzafiato e senza precedenti nella ricerca scientifica – da una migliore comprensione della fisiopatologia dei processi patologici di base e svelare il meccanismo cellulare a risoluzione atomica allo sviluppo di terapie che alterano il decorso e l’esito delle malattie in tutte le aree della medicina. Inoltre, i guadagni esponenziali in genomica, immunologia, proteomica, metabolomica, microbioma intestinale, epigenetica e virologia in parallelo con la scienza dei big data, la biologia computazionale e l’intelligenza artificiale (AI) hanno spinto questi progressi. Inoltre, l’alba delle tecnologie CRISPR – Cas9 ha aperto una serie allettante di opportunità nella medicina personalizzata”.

Mozzafiato. Purtroppo, la rapida traduzione di questi progressi scientifici dal “banco di laboratorio al capezzale” è rimasta indietro, ostacolata dal pensiero lento e dall’azione lenta che è la medicina basata sulle prove (EBM) come attualmente praticata. La ricerca clinica rimane superata dalla ricerca biomedica di base. Lo sviluppo di farmaci e le sperimentazioni cliniche continuano a essere “costosi per tutte le parti interessate, con un alto tasso di abbandono fino a due terzi dei farmaci che muoiono nella “‘valle della morte’ tra banco e capezzale”.    Tutte queste cose brutte più “le inefficienze e le carenze intrinseche che affliggono il sistema sanitario stanno portando a una crisi nella ricerca clinica.  Pertanto, sono necessarie strategie innovative per coinvolgere i pazienti e generare le prove necessarie per promuovere nuovi progressi nella clinica, in modo che possano migliorare la salute pubblica (e) la ricerca clinica tradizionale dovrebbe lasciare il posto a idee e progetti di sperimentazione all’avanguardia. Di nuovo mozzafiato, in particolare l ‘”avanguardia”.

Il manifesto del dottor Subbiah copre molto terreno e c’è molto da disfare qui. Tuttavia, sarebbe ridicolo negare il potere e la portata della moderna ricerca biomedica e dell’EBM se correttamente condotti, quindi molti dei suoi successi evidenziati in questa Prospettiva saranno considerati prima qui.

Le malattie rare colpiscono diverse centinaia di milioni di persone in tutto il mondo. Molti di questi sono guidati da “piccoli sottoinsiemi geneticamente definiti o associati a biomarcatori”. Pertanto, sono spesso bersagli che suggeriscono un intervento semplice, inclusa l’inibizione della proteina aberrante per gestire la malattia. Ad esempio, il farmaco alpelsib [1] [Vijoice, Novartis] inibisce il prodotto del gene PIK3CA [2], che codifica per una subunità della fosfatidil inositolo 3-chinasi (allarme terminologico). La PI3-chinasi è coinvolta nella trasmissione di segnali dalle cellule esterne all’interno in percorsi che portano alla proliferazione e differenziazione cellulare. Pertanto, lo spettro di crescita eccessiva correlato a PIK3CA potrebbe essere trattato mediante l’inibizione della PI3-chinasi [3].  Ancora più importante per l’EBM, questo è stato determinato/confermato in un semplice studio clinico a braccio singolo piuttosto che in un ampio studio clinico controllato randomizzato (RCT) che richiede tempo. I mutanti PIK3CA si trovano anche nel cancro del colon, della mammella, del cervello, del fegato e dello stomaco. Le considerazioni pratiche sottostanti e i risultati per alpelsib sono simili a quelli applicabili allo sviluppo del più noto imatinib (Gleevec, Novartis) che prende di mira la tirosina chinasi ABL disregolata come parte della proteina di fusione BCR-ABL prodotta dal cromosoma Philadelphia (forse troppe informazioni ma un’affascinante storia di ricerca biomedica di base che ha comunque portato a un miglioramento della pratica clinica; in più Janet Rowley è troppo spesso dimenticata).  

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è generalmente meno sensibile alla chemioterapia rispetto ad altri tumori polmonari. Poiché è stato caratterizzato a livello molecolare e cellulare, il NSCLC è stato suddiviso in distinti sottoinsiemi guidati da oncogeni [4]. Ciò significa che gli studi clinici possono utilizzare quelli che sono noti come “bracci di controllo sintetici” da dati del mondo reale (RWD) su precedenti pazienti con carcinoma polmonare piuttosto che un’ampia coorte randomizzata in uno studio controllato randomizzato tipico e più lento. Le fusioni RET sono mutazioni in un’altra chinasi che guidano alcuni casi di NSCLC. È stato dimostrato che il trattamento con pralsetinib migliora gli esiti nel NSCLC positivo alla fusione di RET. I pazienti con neurofibromatosi 1 (NF1) sviluppano tumori che possono essere debilitanti. Le lesioni inoperabili possono essere trattate con selumetinib che inibisce MEK (ancora un’altra chinasi). Ciò è stato confermato utilizzando un set di dati di soli 50 pazienti pediatrici, utilizzando uno studio a braccio singolo che mostra risposte promettenti al farmaco. I bracci di controllo sintetici erano inizialmente controversi, ma in questi casi, dove la causa molecolare di una malattia rara è nota, funzionano bene. Ma sono un modello più generale in futuro?

Il che ci riporta alla natura dell’EBM e al modo in cui la scienza dei big data, la biologia computazionale e, soprattutto, l’intelligenza artificiale sono destinate a rivoluzionare la pratica della medicina clinica e ridurre la durata del periodo “dal banco al letto” all’insignificanza. Allora, cos’è l’EBM? La definizione è alquanto sfuggente, ma ecco una descrizione leggermente modificata dalla Johns Hopkins Medicine :

L’EBM è l’integrazione delle migliori evidenze di ricerca con l’esperienza clinica e i valori del paziente… un approccio interdisciplinare che utilizza tecniche della scienza, dell’ingegneria, della biostatistica e dell’epidemiologia, come la meta-analisi, l’analisi delle decisioni, l’analisi del rapporto rischio-beneficio e gli RCT per fornire “le cure giuste al momento giusto per il paziente giusto”. L’EBM mira all’ideale che gli operatori sanitari dovrebbero fare “un uso coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori evidenze attuali” nella loro pratica quotidiana. La pratica della medicina basata sulle evidenze utilizza revisioni sistematiche della letteratura medica per valutare le migliori evidenze su specifici argomenti clinici (sintesi delle evidenze). Le prove vengono quindi tradotte… per casi specifici utilizzando la migliore ricerca, le preferenze dei pazienti e le caratteristiche individuali dei pazienti.

Oppure: la ricerca biomedica di base che chiarisce i percorsi di biochimica, genetica e fisiologia normali e anormali identifica percorsi promettenti per trattare o gestire una malattia o una condizione. Questi vengono quindi testati per la loro validità in un RCT. Tuttavia, è importante ricordare che ogni componente di questo “sgabello a tre gambe” animato e stabilizzato dalla ricerca , dal meccanismo e dal trattamento/medicina clinica basato sull’EBM è altrettanto importante degli altri; un supporto non può essere enfatizzato trascurando gli altri. Questo è già stato trattato qui in una recensione-saggio di The Illusion of Evidence-Based Medicine di Jon Jureidini e Leemon B. McHenry (2020; gli autori hanno successivamente presentato la loro argomentazione in una breve recensione accessibile su BMJ nel marzo 2022 ).

Tuttavia, l’EBM esiste ed è stata assolutamente essenziale per progredire nella medicina clinica nonostante i suoi fallimenti. I vaccini antipolio Salk e poi Sabin erano il prodotto dell’EBM, anche se allora non era così codificato come lo è adesso [5]. Una forma di EBM ha identificato il fumo come la causa principale del cancro ai polmoni molto prima che i meccanismi molecolari e cellulari alla base del cancro fossero caratterizzati da scienziati e medici biomedici di base. Lo stesso vale per i trattamenti di altri tumori che sono stati spiegati così bene nel contesto storico in Emperor of All Maladies di Siddhartha Mukherjee.

La rivoluzione delineata nel presente articolo trasformerà l’EBM in qualcosa di migliore, più veloce e più completo utilizzando l’intelligenza artificiale e l’apprendimento automatico, quella che viene definita ” medicina profonda di nuova generazione “? Forse. Ma sorgono domande. Nelle parole del dottor Subbiah:

Nel prossimo decennio, l’applicazione dell’apprendimento automatico , delle reti neurali profonde e dell’intelligenza artificiale biomedica multimodale è pronta a rinvigorire la ricerca clinica da tutte le angolazioni, compresa la scoperta di farmaci, l’interpretazione delle immagini, la razionalizzazione delle cartelle cliniche elettroniche, il miglioramento del flusso di lavoro e, nel tempo, il progresso della salute pubblica (figura 1). Inoltre, le innovazioni nei dispositivi indossabili, nella tecnologia dei sensori e nelle architetture Internet of Medical Things (IoMT) offrono molte opportunità (e sfide) per acquisire dati.

Fig. 1: Cronologia dello sviluppo del farmaco dal presente al futuro.

La figura rappresenta la sequenza temporale dalla scoperta del farmaco ai primi studi di fase 1 sull’uomo e infine all’approvazione della FDA. Gli studi di fase 4 si verificano dopo l’approvazione della FDA e possono andare avanti per diversi anni. C’è un urgente bisogno di rinvigorire le sperimentazioni cliniche attraverso la scoperta di farmaci, l’interpretazione dell’imaging, la razionalizzazione delle cartelle cliniche elettroniche e il miglioramento del flusso di lavoro, facendo progredire nel tempo la salute pubblica. L’intelligenza artificiale può aiutare in molti di questi aspetti in tutte le fasi dello sviluppo dei farmaci. DNN, rete neurale profonda; EHR, cartelle cliniche elettroniche; IoMT, internet delle cose mediche; ML, apprendimento automatico.

Andiamo quindi alla Figura 1. Cronologia dello sviluppo di farmaci dal presente al futuro. Il messaggio da portare a casa è che nei brutti vecchi tempi (ora), dal composto di piombo al farmaco approvato ci vogliono fino a 12 anni. Ma se usassimo solo l’intelligenza artificiale e l’apprendimento automatico, ci vorrebbero 2-3 anni al massimo. Veramente? Mentre interpreto il diagramma, tralasciando la ricerca di base iniziale sul meccanismo (ad esempio, l’identificazione del bersaglio), la sezione centrale della nuova e migliorata sequenza temporale sostituisce la “tecnologia AI di prossima generazione” per, beh, il vero lavoro di ricerca di base e traslazionale. I concetti di rete e di regolazione gerarchica sono molto utili in biologia, per la buona e sufficiente ragione che hanno potere esplicativo e portano a nuove ipotesi. Ma i nodi in quelle reti sono dotati di etichette. Per favore perdonatemi, ma mentre studiavo la Figura 1 e la rete AI/DNN/ML di prossima generazione di palline blu senza etichetta nel mezzo, mi è venuta in mente questa famosa vignetta di S. Harris [6].

Fig. 2: Classi di protocolli master.

Quattro diverse classi di studi sono incluse nei protocolli principali: lo studio del paniere, lo studio dell’ombrello, lo studio della piattaforma e il MOT.

Questo non vuol dire che la scienza biomedica non sia “fatta” più velocemente ora che in un passato molto recente. Ovviamente è. Ciò che ha richiesto diversi anni a me e ai miei colleghi fino alla fine degli anni ’70 può essere fatto ora in settimane con le risorse necessarie. Il mio primo compito in laboratorio, oltre al lavaggio della vetreria, è stato quello di purificare una proteina da 6 chilogrammi di materiale di partenza congelato omogeneizzato in 48 litri di soluzione di estrazione. Otto passaggi che richiedono due settimane in una cella frigorifera hanno prodotto 3-5 milligrammi di enzima puro. Quell’enzima è stato successivamente clonato per un periodo di 5 anni dall’inizio alla fine. Il risultato finale è stato che in pochi giorni possono essere prodotti 100 mg di enzima puro e completamente attivo. Un sottoprogetto di clonazione genica che 15 anni fa richiedeva un mese ora può essere realizzato in pochi giorni. Grandi laboratori accademici e NIH ben supportati e quelli di Big Pharma misurano il tempo in ore.

L’intelligenza artificiale ha già reso la medicina clinica più efficiente? Forse, ma dipende dalla definizione di AI. Contrariamente alle affermazioni fatte in Perspective, l’analisi delle immagini in radiologia, cardiologia, gastroenterologia, patologia, neurologia, dermatologia e oftalmologia non è necessariamente AI. Sì, ora questo viene fatto più velocemente con software e set di formazione migliorati e computer più veloci di prima, ma il riconoscimento di schemi non è AI. Dato che un’auto a guida autonoma non può svoltare a sinistra in modo affidabile nel traffico, la maggior parte di noi vorrà comunque un patologo e un dermatologo per confermare la diagnosi di carcinoma a cellule basali e non qualcosa di peggio.

Fig. 3: Il paziente come centro dell’universo della sperimentazione clinica nell’impresa di ricerca clinica.

I principali componenti dell’impresa di sperimentazione clinica – pazienti, centri accademici, sponsor del settore (grandi e piccoli farmaceutici), sponsor di gruppi governativi/cooperativi, agenzie di regolamentazione, organizzazioni di difesa dei pazienti e CRO – devono lavorare insieme, con il paziente come centro di questo universo di sperimentazione clinica. AMA, Agenzia africana dei medicinali; CDSCO, Organizzazione centrale per il controllo degli standard di droga (India); CMS, Centri per i servizi Medicare e Medicaid; ECA, braccio di controllo esterno; EMA, Agenzia europea per i medicinali; HTA, valutazione delle tecnologie sanitarie; NMPA, Amministrazione nazionale dei prodotti medici (Cina).

È certamente plausibile che l’intelligenza artificiale migliorerà il modo in cui viene praticata la medicina clinica. E ciò richiederebbe intelligenza, come quella responsabile di uno dei segnali di successo dell’intelligenza artificiale in biologia, la previsione di una struttura proteica tridimensionale dalla sequenza lineare di amminoacidi che costituiscono la proteina. Christian Anfinsen dimostrò nel 1961 che la sequenza lineare di amminoacidi nel piccolo enzima ribonucleasi era necessaria, se non proprio sufficiente al di fuori del normale ambiente cellulare, per specificare una struttura proteica biologicamente attiva. Sessant’anni dopo Alpha-Fold può predire in silico la struttura nota di RNase, o praticamente qualsiasi altra proteina di interesse, molto rapidamente. Come qualcuno che ha ascoltato molte delle prime e talvolta accese discussioni sulla previsione della struttura delle proteine ​​alla fine degli anni ’90, questo è un risultato di prima grandezza. Avrebbe reso il mio laboratorio molto più produttivo 20 anni fa! Tuttavia, la previsione della sequenza non ha molto da dire su come i domini delle proteine ​​interagiscono tra loro e regolano le loro funzioni reciproche nelle cellule, nei tessuti e negli organismi. Non vedo alcuna indicazione che questa forma di intelligenza artificiale possa prevedere in che modo molte delle mie proteine ​​​​preferite interagiscono tra loro per rendere possibile l’adesione cellulare e la multicellularità (noi) il risultato. Forse questo sta arrivando, ma l’insieme di addestramento di tutte le strutture proteiche conosciute è piccolo rispetto all’insieme delle interazioni di migliaia di diverse proteine, metaboliti e molecole di acido nucleico in una congerie di cellule e tessuti in un dato momento. Anche la biologia assiomatica non funzionava negli anni ’30. La stessa considerazione si applica all’EBM di nuova generazione: troppe variabili, non abbastanza equazioni, la maggior parte delle quali sono non lineari se non addirittura “stocastiche”, per abusare in qualche modo del termine.  

Fig. 4: Iceberg della medicina profonda basato sull’evidenza.L’attuale piramide della medicina basata sull’evidenza (EBM) rappresenta la punta dell’iceberg e fornisce a malapena prove superficiali sufficienti per prendersi cura di un paziente generico. Pertanto, è necessaria una profonda sintesi e fusione di tutti i dati disponibili per ottenere una medicina basata sull’evidenza di prossima generazione. La sfida principale nei prossimi due decenni sarà l’estrazione, la raccolta e l’estrazione di grandi serie di dati di storia naturale, genomica e tutte le analisi omiche, tutti gli studi clinici pubblicati, RWD e dati accumulati dall’IoMT per fornire prove di prossima generazione per la medicina profonda . PRO, risultati riportati dal paziente.

 

Questo problema epistemologico, piuttosto che la soluzione, è rappresentato nella Figura 4: The Evidence-Based Deep Medicine Iceberg . Il messaggio di questa prospettiva è che la parte visibile del pezzo galleggiante di ghiaccio multicolore sarà migliorata da ciò che si trova al di sotto. Da un lato troviamo la personalizzazione sotto forma di EMR (progettato per l’upcoding e la fatturazione, non per l’assistenza sanitaria), la tecnologia indossabile e i biosensori, tutti che tengono traccia dei nostri soggetti/pazienti [7] ( Surveillance Capitalism , chiunque ?). Poi “Tutti gli input” (sociali, comportamentali, ambientali, genetici) e ancora di più, la panomica [8] [genomica, microbiomica e così via].  Nutrizione (importante e spesso ignorata), risultati riportati dai pazienti (ignorati il ​​più delle volte), dati di ricerca e tutti i dati di laboratorio (qual è la vera differenza?) e qualcosa chiamato fusione dei dati.  Dall’altro lato di ciò che sta sotto c’è il Deep Learning , informato dalla storia naturale e RWD (dati del mondo reale), che sono importanti per i piccoli studi clinici sopra descritti. Poi ci sono i dati delle immagini e la letteratura medica mondiale in tempo reale. Inoltre, dati di ricerca, ancora una volta, e dati demografici/epidemiologici, che sono anch’essi dati di ricerca. Apparentemente tutti i dati medici devono essere inclusi nell’IoMT – Internet of Medical Things [9].

Come scienziato e tutor di studenti di medicina, apprezzo la prospettiva di questa Prospettiva, ma questa sembra essere una portata lunga e ipotetica.  Ad esempio, “Tutti i dati medici” può essere considerato poco più di un significante fluttuante . E un punto sulla “Letteratura medica mondiale” è sufficiente per la letteratura scientifica: al 7 febbraio 2023, “COVID” produce 330.982 articoli su PubMed in poco più di tre anni (il numero è aumentato di ~ 200 durante la notte). Ne ho parlato prima. E no, non è ancora possibile che questo fattoide abbia un significato se l’obiettivo della ricerca scientifica è chiarire i meccanismi con cui SARS-CoV-2 fa il suo danno. Se, d’altra parte, l’obiettivo della vita scientifica è pubblicare, pubblicare, pubblicare non importa cosa e dove, 8.500 articoli al mese sono affari come al solito.

Ma più precisamente, è altamente improbabile che l’EBM di nuova generazione risolva l’EBM, anche se il “grande blu che giace sotto” nella figura 4 funziona. Sì, i problemi con l’EBM sono a un certo livello scientifici, che se fatti correttamente non sono ingegneristici.  Pertanto, può essere lento.  Le domande importanti spesso non cedono prontamente agli sforzi facili. E Madre Natura è criptica; a lei davvero non importa quali sono le nostre aspettative.

Il problema più grande con l’EBM come attualmente concepito è che non è praticato da scienziati, clinici e altri professionisti sanitari disinteressati. Invece, come dimostrato nella loro presentazione completa e abbondantemente chiara, Jureidini e McHenry mostrano che gran parte dell’EBM è ora, e sarà ancora nella sua prossima incarnazione, un’illusione. L’EBM di nuova generazione rimane un sottocampo del marketing di Big Pharma e dell’economia neoliberista convenzionale. Questo è rivelato in tutta la prospettiva, ma forse soprattutto in un breve paragrafo:

Prima della pandemia di COVID-19, la condotta della ricerca clinica era rimasta pressoché invariata per 30 anni e alcune norme e regole di condotta dei processi, sebbene arcaiche, erano indiscusse. La pandemia ha messo in luce molti dei limiti sistemici intrinseci nella conduzione delle sperimentazioni e ha costretto l’impresa di ricerca sulla sperimentazione clinica a rivalutare tutti i processi: ha quindi interrotto, catalizzato e accelerato l’innovazione in questo dominio. Le lezioni apprese dovrebbero aiutare i ricercatori a progettare e implementare sperimentazioni cliniche “incentrate sul paziente” di prossima generazione.

Non si sa quasi da dove cominciare, quindi considererò semplicemente diverse parole chiave [10]. Arcaico ha una connotazione, ma vecchio non significa necessariamente che le norme e le regole siano obsolete, soprattutto quando sono correttamente seguite. E nella comprensione comune, l’EBM si definisce: Medicina basata sulle migliori evidenze disponibili. La natura dell’epistemologia scientifica è stata oggetto di molte controversie, ma la buona scienza non è difficile da identificare. Né è cattiva scienza. La pandemia ha esposto limiti sistemici intrinseci, ma non erano i limiti della ricerca scientifica e della medicina clinica.  L’operazione Warp Speed ​​ha funzionato, ma i vaccini a mRNA, prodotti a costi elevati e con maggiori profitti escludendo praticamente ogni altro intervento (maschere, antivirali, ventilazione), non prevengono né l’infezione né la trasmissione di SARS-CoV-2. Pertanto, sembra strano usare l’attuale pandemia come un chiaro appello per cambiare in meglio l’ impresa di ricerca clinica (“l’impresa” è un regalo morto).   Per quanto riguarda l’interruzione, questa è davvero una delle parole preferite di questi tempi, ma tutto dipende da ciò che viene interrotto.

A questo proposito, vorrei notare qui che i vaccini a mRNA “sintonizzabili” per un agente patogeno in rapida evoluzione non sono stati un punto di partenza sin dall’inizio. Sì, in laboratorio i biologi possono produrre nuovi costrutti di mRNA su base settimanale per procedere con la loro ricerca come indicano i risultati, ma questi sono solo esperimenti in sistemi modello: cellule di mammifero, lieviti, batteri, topi. Non sarà mai corretto sperimentare su soggetti umani senza studi clinici trasparenti sulla sicurezza e l’efficacia di ciascun prodotto, ovvero di ciascun componente attivo di ogni nuovo “vaccino sintonizzato”, con tutti i dati messi a disposizione di tutti. Non importa quanto sia potente, l’IA non può quadrare questo cerchio. La biologia, dai batteri agli esseri umani, è troppo granulare per questo. E mentre sappiamo molto, ciò che sappiamo non supporta un set di formazione adeguato per ciò che non possiamo prevedere.

Infine, mentre i progressi nella potenza di calcolo e nella pratica scientifica porteranno senza dubbio a migliori interventi e farmaci che cureranno le malattie, ciò accadrà solo quando l’impostazione dell’EBM Next-Gen lascerà il braccio di marketing di Big Pharma e tornerà alle sue radici scientifiche. La “prossima generazione” è una parte importante della prospettiva del Dr. Subbiah ed è un tropo comune in molti campi. La vera soluzione al nostro EBM “arcaico” ha un’analogia in un progresso scientifico che era veramente “la prossima generazione”. Sarebbe il sequenziamento del DNA di nuova generazione , chiamat anche sequenziamento massivamente parallelo o profondo. I dettagli non sono importanti, ma “massicciamente paralleli” sì. Le centinaia di milioni di persone che soffrono di malattie rare sopra menzionate meritano uno sforzo enormemente parallelo da parte della consolidata comunità di ricerca biomedica per comprendere la natura e le cause di ciascuna malattia e come ciascuna potrebbe essere curata. Va da sé che quelli di noi che soffrono di condizioni più comuni ma ugualmente devastanti meritano la stessa considerazione.

Alcune di queste ricerche porterebbero a un vicolo cieco? Certo che lo sarebbe. E quegli scienziati passeranno al prossimo progetto con alacrità. Ma è probabile che alcuni di essi portino a scoperte inimmaginabili che potrebbero identificare percorsi alternativi di progresso. Il mondo ha certamente le infrastrutture, gli scienziati, i tecnici e gli operatori sanitari per questo progetto. E possiamo permetterci di farlo, punto. Tutto ciò di cui noi, come esseri umani, abbiamo bisogno è la volontà. Ma tutta la volontà del mondo impallidisce di fronte a potenti antagonisti e incentivi disadattivi [11]. Una soluzione dipende da noi.

APPUNTI

[1]   Suggerimento utile nell’analisi della letteratura biomedica e clinica: un farmaco che termina con le lettere “ib” è un inibitore che si lega a una proteina (che è spesso un enzima come una chinasi) e interferisce con la sua attività. Un farmaco che termina con “ab” è un anticorpo monoclonale che si lega al suo bersaglio e interferisce con la sua funzione. Aducanumab viene in mente come un avatar di EBM.

[2]   Un altro indizio: il termine PIK3CA in corsivo rappresenta il gene. PIK3CA o talvolta PIK2CA3p in carattere normale rappresenta la proteina codificata dal gene, in questo caso la subunità catalitica (attiva) della PI-3 chinasi.

[3] Una chinasi è un enzima che aggiunge un gruppo fosforile dall’ATP su un substrato bersaglio, solitamente un altro enzima o proteina. Questa modifica, chiamata fosforilazione, è reversibile e regola il bersaglio, solitamente aumentando o diminuendo l’attività. Il primo oncogene scoperto era una chinasi: pp60src, “fosfoproteina con un peso molecolare di 60.000 che è mutata nel cancro causato dal virus del sarcoma di Rous”. Peyton Rous (1879-1970) è stato insignito del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1966 per la sua scoperta di virus che inducono tumori, ricerca che risale al 1910!

[4]   Un oncogene è una normale proteina che provoca il cancro quando mutata. Molti oncogeni sono chinasi.

[5]   Si potrebbe ragionevolmente notare che la codificazione esplicita dell’EBM non era necessaria negli anni ’40 e ’50, o negli anni ’60 e all’inizio degli anni ’70, perché allora le pressioni irresistibili che viziavano l’EBM non erano onnipresenti.

[6]   Una versione successiva, credo, è qui .

[7]   Un argomento primario di questa Prospettiva pone il paziente al centro dell’EBM Next-Gen. Lascerò al lettore il compito di analizzare come il paziente sia al centro della Figura 3 .

[8]   La “biologia omica” un tempo dava sui nervi ai veterani, ma la proteomica, la genomica, la metabolomica, la glicomica (carboidrati), ecc. essere troppo “open-access”.

[9]   Il riferimento IoMT è tratto da un documento del 2018 di Menta, Subbiah e Subbiah “Bringing wearable devices into oncology: fitting smart devices into the clinic” nella rivista Discovery Medicine . 270 articoli sono stati restituiti in una ricerca su PubMed il 7 febbraio 2023 con “IoMT” come query . È una cosa. Apparentemente.

[10]   Parole chiave aiuto! Il locus classicus è qui. Più recentemente qui e qui .

[11]   Dall’articolo: Interessi concorrenti.  Nessuna attinente al manoscritto. VS riporta finanziamenti per la ricerca/sovvenzioni per studi clinici da parte di AbbVie, Agensys, Alfasigma, Altum, Amgen, Bayer, BERG Health, Blueprint Medicines, Boston Biomedical, Boston Pharmaceuticals, Celgene, D3 Bio, Dragonfly Therapeutics, Exelixis, Fujifilm, GlaxoSmithKline, Idera Prodotti farmaceutici, Incyte, Inhibrx, Loxo Oncology, MedImmune, MultiVir, NanoCarrier, National Comprehensive Cancer Network, NCI-CTEP, Northwest Biotherapeutics, Novartis, PharmaMar, Pfizer, Relay Therapeutics, Roche/Genentech, Takeda, Turning Point Therapeutics, UT MD Anderson Cancer Centro e Vegenetica; supporto di viaggio da parte di ASCO, ESMO, Helsinn Healthcare, Incyte, Novartis e PharmaMar; consulenza/partecipazione a comitati consultivi per Helsinn Healthcare, Jazz Pharmaceuticals, Incyte, Loxo Oncology/Eli Lilly, MedImmune, Novartis, QED Therapeutics, Relay Therapeutics, Daiichi-Sankyo e R-Pharm USA; e una relazione con Medscape.