Il primo post di questa serie di due anni fa era un’analisi della medicina basata sulle prove, che è comunemente vista come “l’uso coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori prove attuali nella pratica della medicina”. Da allora ho iniziato a fare una distinzione tra scienza biomedica e biomedicina. La scienza biomedica è la “ricerca disinteressata di conoscenze utili, sia per il proprio bene che per il miglioramento della salute e del benessere umano”. L’obiettivo della scienza biomedica è produrre conoscenze utili che si avvicinino alla verità e servano da fondamento per ciò che verrà dopo.
La biomedicina, d’altro canto, è il volto pubblico della medicina basata sulle prove (EBM) e, non bisogna mai dimenticarlo, spesso è un’appendice di Big Pharma e Big Medicine. Quindi, l’EBM è spesso tanto marketing quanto scienza e non ne siamo stati ben serviti, come illustrato nelle pubblicità dirette al consumatore (sic) per farmaci da prescrizione viste in TV negli Stati Uniti. Farmaci come Ozempic sono stati di gran moda ultimamente. Tuttavia, non è del tutto chiaro che siano tanto benigni a lungo termine quanto efficaci nell’indurre la perdita di peso a breve termine. E anche a breve termine, questi farmaci sono una soluzione tecnica per un problema che non dovrebbe esistere . Il ruolo della biomedicina nelle risposte al COVID-19, che consisteva in vaccini a mRNA e poco altro nei primi anni della pandemia in corso, è una storia in corso. Un confronto completo della risposta all’HIV/AIDS quarant’anni fa e al COVID-19 è probabile che sia utile.
La malattia di Alzheimer (AD) è naturalmente un argomento di ricerca per la scienza biomedica e ancora di più per la biomedicina. La malattia è orribile e ognuno di noi di una certa età si chiede di tanto in tanto se l’incapacità di ricordare una parola o un nome sia il nostro primo sintomo (riconosciuto). Dopo oltre trent’anni di ricerca ben finanziata, sembra che non siamo più vicini a comprendere le cause dell’AD di quanto lo fossimo quando Alois Alzheimer descrisse la sua prima paziente, Auguste D, che quando le fu chiesto di scrivere il suo nome rispose: “Ich habe mich verloren — ho perso me stessa “. La domanda è: perché non siamo più vicini alle risposte, se non a una soluzione, all’AD? La risposta è probabile che la biomedicina abbia puntato tutto sull’ipotesi amiloide come spiegazione dell’AD.
Questo è stato trattato in precedenza qui come un racconto ammonitore. L’ipotesi amiloide è semplice:
La proteina precursore dell’amiloide (APP) è una proteina di funzione sconosciuta che si trova sulla superficie delle cellule in molti tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. La scissione dell’APP da parte di enzimi specifici può produrre il frammento amiloidogenico (amiloide : aggregati di proteine insolubili, presenti in molti stati patologici) che forma prima oligomeri solubili di un numero relativamente esiguo di peptidi A-beta (vale a dire, frammenti più piccoli di APP). Questi oligomeri si aggregano poi nelle placche insolubili A-beta nel tessuto cerebrale dell’AD che sono state osservate per la prima volta oltre 100 anni fa. Si pensa che questi aggregati portino a disfunzione sinaptica e morte cellulare nel cervello.
Ma l’AD è davvero così semplice? Forse, ma non è mai stato determinato se le placche amiloidi siano causa, correlazione o effetto. Un articolo chiave ( >1200 citazioni) a sostegno della saggezza convenzionale dell’AD è stato recentemente ritirato , diciotto anni dopo la sua pubblicazione e due anni dopo la dimostrazione che l’articolo conteneva diversi “difetti fatali”:
Gli autori desiderano ritrattare questo articolo. Sono state sollevate preoccupazioni riguardo alle figure in questo articolo, tra cui la Fig. 2c e la Fig. 4 supplementare, che mostrano segni di manipolazione eccessiva, tra cui giunzioni, duplicazioni e l’uso di uno strumento gomma. I dati non possono essere verificati dai registri. [1] Riteniamo che il corso d’azione appropriato sia quello di ritrattare l’articolo.
Ming Teng Koh, Linda Kotilinek, Rakez Kayed, Charles G. Glabe, Michela Gallagher e Karen H. Ashe concordano con la ritrattazione. Sylvain Lesné non è d’accordo con la ritrattazione. Austin Yang non ha risposto alla corrispondenza degli editori su questa ritrattazione.
Un progresso di un certo tipo, dopo un periodo molto lungo nel mondo della ricerca scientifica. Sylvain Lesné è l’autore più responsabile dell’articolo. Se sia responsabile di quella che è stata definita “frode scientifica” è stato ampiamente trattato, e il dott. Lesné ha ancora molto da spiegare. Ma il problema molto più grande è che l’ipotesi amiloide ha precluso altre ricerche sull’AD, che potrebbero essere causate da tossine e/o agenti infettivi come il virus dell’herpes. Gli scienziati che propongono tale ricerca non sono “membri del club” e le loro proposte vengono raramente finanziate. Le loro pubblicazioni sono state relegate in riviste di “secondo livello”. E la biomedicina è stata in gran parte responsabile di questo, con lo sviluppo di costose terapie con anticorpi monoclonali per la risoluzione delle placche amiloidi nei pazienti con AD che hanno ricevuto la massima attenzione come terapia per l’AD. Questi anticorpi, ad esempio, Aduhelm (Biogen) , “funzionano” ma non prevengono né invertono l’AD. Un modello murino precoce di AD ha mostrato che un anticorpo contro l’amiloide eliminava completamente le placche ma non alterava i risultati per i topi. La risposta a ciò è stata che i topi non sono un buon modello per l’AD, ma forse l’ipotesi della placca non è una buona ipotesi per l’AD. Questo è discusso qui . Mi viene in mente l’analogia con i vaccini mRNA per COVID-19.
La malattia di Alzheimer è diventata una specie di lezione pratica su come non fare scienza. Uno scienziato del CUNY è stato recentemente incriminato per frode perché ha fabbricato e falsificato dati nella sua ricerca sull’AD. Un’incriminazione penale per frode scientifica è stata rara, ma potrebbe diventare più comune quando si potrà presentare un buon caso. La manipolazione delle immagini è un tema comune nel caso del CUNY e nel caso dell’Università del Minnesota di Sylvain Lesné. L’ex presidente dell’Università di Stanford è finito nei guai per la precedente ricerca sull’AD , ma la sua caduta è stata “perché non è riuscito a guidare adeguatamente i suoi laboratori”, forse a causa della pressione per produrre i risultati desiderati. Il modo in cui sosteniamo e finanziamo la scienza biomedica deve cambiare , come notato in un recente articolo sul caso Lesné e in un altro all’Università del Minnesota , ma questo sembra essere un sogno al momento:
Gli studi sono vecchi di oltre un decennio e sono stati superati da altre scoperte nei loro campi. Ma le ritrattazioni del documento sull’Alzheimer di lunedì e del documento sulle cellule staminali del 17 giugno sono battute d’arresto per un’istituzione che sta lottando per salire nella classifica statunitense in termini di reputazione accademica e fondi per la ricerca federale . Entrambi gli studi sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature e sono stati citati collettivamente quasi 7.000 volte . I ricercatori di tutto il mondo hanno utilizzato questi documenti per supportare il loro lavoro anni dopo che erano stati contestati.
Quanto sforzo sprecato è racchiuso in quelle 7.000 citazioni? Quanto ha investito l’Università del Minnesota nell’importanza di questa ricerca, nonostante i casi di Charles Lieber di Harvard [2] e Marc Tessier-Lavigne a Stanford dimostrino che un comportamento simile è diffuso su e giù per la scala ricevuta di “eccellenza accademica”?
Ancora più significativamente, questi casi sono il risultato di come l'”ancoraggio” può impostare un campo sulla strada sbagliata per molto tempo. Un esempio al di fuori della scienza è la curva di Phillips che collega l’inflazione con alti livelli di occupazione. La curva di Phillips è valida solo per gli anni 1955-1970 , che furono gli anni centrali della Grande Compressione . Se si includono gli anni circostanti del XX secolo , la correlazione svanisce. Tuttavia, la Federal Reserve persiste nella sua convinzione errata che l’unica risposta all’inflazione, indipendentemente dalla causa, sia quella di far pagare ai lavoratori la disoccupazione con conseguenze concomitanti che i clienti della Federal Reserve non sperimentano mai. La curva di Laffer che mostra la relazione tra aliquote fiscali ed entrate governative è il campione omonimo nella categoria delle “scienze economiche”.
L’ancoraggio a un diverso campo biomedico potrebbe allentare la sua presa, come mostrato in Beyond the serotonin deficit hypothesis: receiving a neuroplasticity framework of major depressive disorder , pubblicato su Molecular Psychiatry il 31 maggio 2024 (paywall). L’accettata “ipotesi dello squilibrio chimico” sostiene che la depressione deriva da un deficit di serotonina, noradrenalina e dopamina, con il corollario che i farmaci che ripristinano i normali livelli di serotonina e altre monoammine allevieranno la depressione. Negli ultimi 20 anni questa ipotesi è stata considerata errata a causa della mancanza di prove a sostegno. Ma nonostante questa mancanza di prove “l’ipotesi del deficit di serotonina è persistita nella psiche pubblica, rafforzata dalle pubblicità delle aziende farmaceutiche per gli antidepressivi convenzionali”. Ciò non significa che questi classici antidepressivi non funzionino. In molti pazienti hanno prestazioni migliori di un placebo. Tuttavia, le semplificazioni eccessive dell’ipotesi dello squilibrio chimico e la sopravvalutazione di questi farmaci hanno danneggiato la fiducia del pubblico nella scienza biomedica della depressione, oggi generalmente chiamata MDD, disturbo depressivo maggiore.
La sfida di un nuovo modello di MDD è che “deve essere abbastanza semplice da comprendere, ma abbastanza complesso da essere accurato, e abbastanza adattabile da incorporare future scoperte di ricerca”. In pratica, l’ipotesi dello squilibrio chimico è sempre stata troppo semplice e troppo riduzionista per spiegare la MDD. Ma si adattava allo spirito dei tempi. I trionfi di una biologia molecolare completamente riduzionista dall’inizio degli anni ’50 fino alla metà degli anni ’70 nello spiegare le basi molecolari della genetica e della regolazione genica hanno portato all’estensione di semplici modelli molecolari alla maggior parte delle cose biomediche. Sono stati ascoltati pochissimi dissidenti e alla fine la neuropsichiatria ha trionfato: “Sì, abbiamo una pillola per questo”. I contributi biopsicosociali alla MDD sono stati ampiamente ignorati (neuro).
![](https://www.nakedcapitalism.com/wp-content/uploads/2024/07/00-MDD.jpg)
Figura 1. Molteplici fattori biopsicosociali possono interagire tra loro e convergere sulla patofisiologia del MDD. Il MDD è un disturbo biopsicosociale complesso e multifattoriale, senza una causa singola o una presentazione omogenea dei sintomi. Fattori come stress, traumi, genetica e altro possono contribuire alla patofisiologia del MDD, che coinvolge sintomi come anedonia, bassa affettività, pregiudizio di negatività e inflessibilità cognitiva ed emotiva. Sebbene i fattori che contribuiscono e la presentazione dei sintomi varino da paziente a paziente, il MDD può essere inteso come inflessibilità nei circuiti che elaborano le informazioni cognitive ed emotive e regolano la motivazione e l’eccitazione.
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Le nuove ipotesi sulla MDD includeranno questi fattori: genetica (inclusa l’epigenetica ), stress, traumi, uso e abuso di sostanze, neuroinfiammazione, esperienze infantili avverse (che sembrano essere una storia continua nel nostro mondo neoliberista) e persino l’esposizione in utero a insulti ambientali. Un semplice squilibrio chimico non può spiegare ciò che è noto oggi. La MDD può essere intesa come causata dall’inflessibilità nell’elaborazione neurocognitiva. Ne consegue che il trattamento per la MDD dovrebbe essere inteso come un miglioramento della neuroplasticità :
Un crescente corpo di prove recenti suggerisce che i trattamenti per la depressione maggiore funzionano… migliorando la neuroplasticità, riprogrammando i circuiti cerebrali disfunzionali e le sinapsi in modi adattivi che consentono ai pazienti di “sbloccarsi” da pensieri, emozioni e comportamenti negativi. La definizione più ampia di neuroplasticità è “la capacità del cervello di cambiare”… la neuroplasticità a livello cellulare e molecolare (comporta) cambiamenti nelle connessioni tra neuroni… A livello di rete… cambiamenti nell’attività, connettività e/o volume delle regioni cerebrali come indicazioni su larga scala che si è verificata la neuroplasticità. La prova che si è verificata la neuroplasticità può anche essere vista attraverso cambiamenti duraturi nei comportamenti cognitivi ed emotivi. Collettivamente, la neuroplasticità rappresenta una categoria di meccanismi che trattano la depressione maggiore ripristinando la forza sinaptica e la connettività funzionale nei circuiti cerebrali disfunzionali… sia i trattamenti farmacologici che quelli non farmacologici per la depressione maggiore coinvolgono molteplici meccanismi di neuroplasticità, che guidano la loro efficacia terapeutica. Questi meccanismi di neuroplasticità sono alla base degli effetti sostenuti dei trattamenti farmacologici e non farmacologici.
Questa spiegazione richiede molto più di un semplice squilibrio chimico. Pertanto, sebbene le monoammine siano ancora essenziali per gli effetti antidepressivi, “probabilmente svolgono due ruoli principali nel facilitare la risposta terapeutica: (1) innescare cascate molecolari a valle che determinano neuroplasticità in modo più cronico e (2) modificare l’elaborazione emotiva e il comportamento in modo più acuto”. In retrospettiva, varie linee di evidenza supportano questa ipotesi più ampia, che spiega anche perché la “terapia della parola” funziona per molti pazienti. Quest’ultima è più costosa di una pillola, tuttavia. Inoltre, andare oltre la terapia serotoninergica sarà importante per quei pazienti con MDD (bambini, adolescenti e giovani adulti di età inferiore ai 25 anni) (e le loro famiglie) che hanno un rischio di suicidio piccolo ma significativamente aumentato quando trattati con antidepressivi convenzionali.
Un altro problema con i tipici antidepressivi è che i loro effetti terapeutici sono lenti e variabili. Al contrario, studi recenti hanno dimostrato che una singola dose subanestetica di ketamina produce un sollievo sintomatico dei sintomi del MDD entro 24 ore dalla somministrazione. Dosi ripetute di ketamina possono essere più efficaci negli studi clinici rispetto agli antidepressivi convenzionali. La formulazione intranasale di ketamina ( Spravato ® ) è il primo antidepressivo veramente innovativo degli ultimi 50 anni. È stato dimostrato che la ketamina induce neuroplasticità “nelle regioni del cervello associate alla ricompensa, all’emozione e alla funzione cognitiva… e aumenta l’eccitazione nelle regioni ipoattive del cervello”. Forse Elon Musk ha ragione?
Quindi, i trattamenti che aumentano i livelli di serotonina aiutano alcuni con MDD, molto probabilmente riprogrammando parti del cervello che regolano l’affetto e il senso di benessere. L’ipotesi dello squilibrio chimico non era tanto sbagliata quanto semplicistica, e la biomedicina ha sfruttato le sue opportunità. Altri esempi di ancoraggio includono l’uso eccessivo di statine, che sono tra i farmaci più prescritti negli Stati Uniti. La malattia cardiovascolare (CVD) è ancora la principale causa di morte negli stessi Stati Uniti dopo tutti questi anni. Non è che le statine non siano utili nei pazienti con CVD grave, ma l’idea che la semplice riduzione del colesterolo plasmatico sia indicata per la maggior parte di noi è il risultato di una semplificazione eccessiva da parte della biomedicina del metabolismo rilevante . Il concetto di ancoraggio può persistere per molto tempo, specialmente nel mondo della biomedicina.
Infine, gli autori concludono con quanto segue, che si applica a tutte le scienze biomediche, in ogni momento e in ogni caso:
Trasmettere a un pubblico generico le sfumature e le avvertenze inerenti a un disturbo complesso e ai suoi meccanismi di trattamento può sembrare un compito arduo. Tuttavia, come ricercatori e clinici, abbiamo la responsabilità di spiegare ai pazienti e al pubblico come la MDD e i suoi trattamenti siano attualmente concettualizzati nel modo più semplice possibile, senza tuttavia sacrificare l’accuratezza. Se non lo facciamo, i rischi sono grandi: il vuoto sarà inevitabilmente riempito da distorsioni involontarie o addirittura intenzionali che hanno il potenziale di aumentare la disinformazione e lo stigma, erodendo al contempo la fiducia del pubblico nella scienza e nella medicina . Alla fine, comunicare la ricerca è importante tanto quanto la ricerca stessa.
Non c’è nulla da aggiungere a questo. Si applica a ogni scienza.
Una breve nota sulla lettura della letteratura scientifica: questa revisione sulla MDD è tecnicamente impegnativa ma esemplare. Un meta-punto minore ma importante: il manoscritto è stato inviato il 17 novembre 2023 e in forma rivista il 15 maggio 2024. È stato accettato per la pubblicazione il 21 maggio 2024 e pubblicato online il 31 maggio 2024. Sentiamo molto parlare di questo o quel documento che è stato ” revisionato dai pari “. La revisione e la revisione di questo documento hanno richiesto sei mesi di sforzi da parte di autori, revisori ed editori. Questo indica che tutti volevano farlo bene. Questa tempistica sembra giusta per qualcosa di importante come i trattamenti per la MDD. “Lento e corretto” è molto meglio di “veloce e qualsiasi cosa”.
Appunti
[1] Non dimenticherò mai la prima volta che ho visto un rappresentante di vendita usare una versione primitiva dell’analisi delle immagini per “preparare” un’immagine per la pubblicazione. Il mio primo pensiero: non finirà bene. La manipolazione digitale ha permesso agli scienziati di essere sciatti con la tecnica e poi, per alcuni, sciatti in altre cose. Le buone riviste ora esaminano le illustrazioni per cercare prove di manipolazione. Alcune stanno iniziando a esaminare le prove dell’intelligenza artificiale, che sarà più difficile da catturare.
[2] Charles Lieber, ex presidente del Dipartimento di Chimica e Biologia Chimica di Harvard, è stato condannato per aver mentito sul suo rapporto professionale con la Wuhan University of Technology e il programma Thousand Talents della Cina in una notevole applicazione di responsabilità (e per aver presentato false dichiarazioni dei redditi, naturalmente; perché non evasione fiscale?). Conosco personalmente un caso in cui uno scienziato accademico è stato ritenuto colpevole di cattiva condotta nelle domande di sovvenzione presentate al NIH (~$8M) che non hanno comportato conseguenze per l’istituzione, che avrebbero dovuto essere gravi. A mia conoscenza, il malfattore (manipolazione di immagini digitali, tra le altre cose, e chiaramente da parte di questo scienziato e non di qualcun altro nel laboratorio) ha successivamente insegnato scienze in una scuola superiore locale, per un breve periodo, finché il suo passato non è diventato di dominio pubblico grazie al lavoro di un buon giornale locale.
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Autore: KLG, che ha ricoperto posizioni accademiche e di ricerca in tre facoltà di medicina degli Stati Uniti dal 1995 ed è attualmente professore di biochimica e preside associato. Ha svolto e diretto ricerche sulla struttura, funzione ed evoluzione delle proteine; adesione e motilità cellulare; il meccanismo delle proteine di fusione virali; e assemblaggio del cuore dei vertebrati. Ha prestato servizio in commissioni di revisione nazionali di agenzie di finanziamento pubbliche e private e la sua ricerca e quella dei suoi studenti è stata finanziata dall’American Heart Association, dall’American Cancer Society e dai National Institutes of Health.
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